• vivi.casaroli

O vai e volta da hidroxicloroquina

** Este texto contém um assunto polêmico e que ainda não possui consenso no meio científico. Recomendo que NENHUMA frase deste artigo seja retirada de seu contexto original e usada sozinha para defender qualquer ideia. **


Em apenas alguns meses, a hidroxicloroquina (que abreviaremos para HCQ neste texto) foi exaltada por presidentes como a cura para a COVID-19, incluída nas pesquisas da OMS que buscam encontrar um tratamento, criticada por diversos especialistas ao redor do mundo, tirada das pesquisas da OMS, qualificada como promissora por alguns outros cientistas, desaprovada por um extenso estudo publicado na revista científica The Lancet, e, finalmente, incluída novamente nas pesquisas da OMS. Um vai-e-volta que, aos olhos de quem não trabalha diretamente com ciência, parece insano!


Fica cada vez mais claro que não podemos botar fé em um ou outro estudo como fontes únicas da verdade. Na ciência, devemos considerar toda a história por trás desse ou daquele estudo. Portanto, neste artigo, ao invés de focar em um único estudo sobre HCQ, focaremos na história inteira até aqui (resumida!), discutindo qual a base científica para se aprovar ou se desaprovar o tratamento com HCQ.


Como a HCQ entrou na história


A cloroquina (abreviada para CQ neste texto) é um fármaco já conhecido a muito tempo e usado principalmente no tratamento de malária e amebíase. No entanto, não só as amebas começaram a evoluir linhagens resistentes à CQ, como também foi demonstrado que uma alta dose desse fármaco pode levar ao envenenamento e à morte do paciente [1]. A hidroxicloroquina foi feita em laboratório por químicos que suspeitavam que a adição de um átomo de oxigênio e um de hidrogênio (o "OH" circulado da figura abaixo) à molécula de CQ a tornaria menos tóxica. Dito e feito, ao medirem a toxicidade da HCQ em animais, cientistas observaram que ela ainda é tóxica, mas é 40% menos tóxica do que a CQ [2]. A HCQ tornou-se o tratamento rotineiro para, além da malária, doenças reumatológicas e dermatológicas [3]. Essencialmente, a CQ e a HCQ têm as mesmas propriedades químicas e atuam de formas muito parecidas nas células animais [4].

Já sabemos há anos, através de estudos feitos com células em laboratório mas não em humanos, que a CQ e a HCQ impedem que alguns vírus entrem nas nossas células e impedem também que alguns vírus se repliquem dentro das nossas células [5,6,7]. A partir desse conhecimento, e na urgência de encontrar fármacos capazes de conter a COVID-19, a CQ e a HCQ entraram no radar de cientistas do mundo todo.


No começo de 2020, saíram dois estudos com humanos: um apontando que a HCQ (em combinação com o antibiótico azitromicina) pode diminuir a carga de SARS-CoV-2 nos pacientes infectados e outro apontando que a CQ pode impedir que os sintomas de pneumonia se agravem nas pessoas com COVID-19 [8, 9]. Estes estudos foram duramente criticados. No caso do primeiro estudo (um estudo francês), os autores não seguiram as "regras de ouro" feitas para que ensaios clínicos dêem resultados precisos e não enviesados; os pacientes tratados com HCQ que saíram do estudo por passarem mal foram excluídos das análises estatísticas finais, o número de pessoas estudadas foi muito baixo e o quadro clínico dos pacientes não foi acompanhado por muito tempo depois que o estudo terminou [10]. No caso do segundo estudo (chinês), os autores omitiram muitos detalhes importantes e o estudo nem chegou a ser validado e publicado em uma revista científica [11]. A partir deste ponto, ficou clara a necessidade de se conduzir estudos mais robustos para descobrir se a cloroquina é ou não um tratamento viável.


Dados que desaconselham o uso de CQ/HCQ


Mais estudos foram publicados (um com 30 e outro com 1.446 pacientes) revelando que o tratamento com HCQ não produz resultados melhores do que o "não-tratamento" e não reduz as taxas de mortalidade em pacientes internados com COVID-19 [12, 13]. No Brasil mesmo, um estudo clínico com CQ foi interrompido na metade devido ao alto número de mortes dentre os pacientes tratados com o fármaco [14], muito embora ainda não tenha ficado claro se as mortes foram realmente devido à toxicidade da CQ [15]. Embora a CQ e a HCQ sejam relativamente bem toleradas pelo corpo dos pacientes que sofrem de lúpus e malária, sabemos que estas duas substâncias, dependendo da concentração em que forem usadas, podem causar danos ao coração, ao sistema nervoso e à retina, dentre outros efeitos adversos [16].


Recentemente, um estudo sem precedentes foi publicado na renomada revista científica The Lancet. O estudo incluiu 96.032 pacientes de 6 continentes diferentes e concluiu que o uso de CQ e de HCQ, além de não trazer benefícios para os infectados com COVID-19, foi perigoso para estes pacientes [17]. A magnitude do estudo e as suas conclusões influenciaram a retirada de CQ e HCQ de outro grande estudo, conduzido pela OMS, que busca testar a eficácia de várias drogas no tratamento da COVID-19 [18].


Dúvidas e mais dúvidas


Alguns dias depois que o grande estudo do The Lancet foi publicado, 120 pesquisadores enviaram uma carta à revista questionando a qualidade dos dados publicados e a maneira como esses dados foram analisados [19], o que culminou na retirada desse estudo da revista científica. O grande estudo do Lancet trouxe apenas resultados de observações feitas de longe, sem aplicar o monitoramento meticuloso que é dado aos pacientes em um estudo clínico controlado. Um exemplo de problema de estudos observacionais como o do Lancet é: e se os médicos acabaram dando o medicamente apenas para os pacientes mais graves, numa situação de emergência? Será que é por isso que os pacientes medicados morreram mais (porque já estavam em estado grave quando receberam o remédio)? Esse tipo de questão só é resolvida se fizermos um estudo clínico controlado (duplo cego, randomizado, com grupo controle).


O que os pesquisadores estão esperando até agora são resultados vindos de vários estudos clínicos diferentes que tenham testado, de forma controlada, o uso da CQ/HCQ como tratamento para a COVID-19. Dois estudos clínicos do começo de junho (um com 4.600 e outro com 820 pessoas) reportaram que a HCQ não reduz o risco de morte em pacientes com COVID-19 e nem previne que pessoas sejam infectadas pelo SARS-CoV-2 [20, 21]. Apesar de não terem encontrado benefícios da HCQ - e contrariamente ao que dizia o grande estudo que foi retirado do Lancet - os dois estudos clínicos não encontraram evidências de que a concentração de HCQ utilizada é tóxica para o coração. A OMS também retomou essa semana os seus estudos clínicos com HCQ [22].


** Mensagem para levar para casa **


Até o momento, o que sabemos é que a CQ e a HCQ parecem não melhorar a condição dos pacientes com COVID-19. Mas pode ser que essa informação mude! Quanto mais estudos clínicos forem publicados, mais consolidados serão os dados. É importante frisar que o uso de HCQ deve estar confinado aos estudos clínicos! De forma alguma tome essa droga sem a prescrição do seu médico.


Toda essa discordância entre pesquisadores sobre o uso da HCQ faz parte do processo normal da ciência. Como é um assunto novo, nós precisamos construir esse conhecimento do zero, e o caminho para isso será cheio de oscilações, discussões acaloradas, dados contraditórios e mudanças de opinião. Às vezes, com as informações mudando muito rápido e estudos sendo aceitos e depois retirados do ar, parece que ninguém está entendendo nada. Mas, acredite, para nós (cientistas) essa aparente "confusão" é rotina. "E essa rotina funciona?", você pode me perguntar. Ficarei feliz em lhe responder que SIM, e que essa rotina é a melhor forma de construir o conhecimento.


Todas as teorias científicas que você conhece (todas sem exceção, desde a evolução até a gravidade) foram construídas desse mesmo jeito, e elas estão funcionando para explicar o universo em que vivemos. No começo do processo científico, tem sempre muita informação cruzada, mas - com o tempo - os dados consolidam-se e um consenso é atingido.


Essa oscilação é própria do processo da ciência e, sem ela, jamais atingiríamos os modelos científicos de qualidade que temos hoje. Com o andar da carruagem da pandemia, teremos o privilégio de assistir ao vivo o nascimento de vários novos modelos científicos!


“Existem muitas hipóteses em ciência que estão erradas. Isso é perfeitamente aceitável, elas são a abertura para achar as que estão certas”. (Carl Sagan)



Referências


[1] 1979. Weniger H. Review of side effects and toxicity of chloroquine. World Health Organization. https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/65773/WHO_MAL_79.906.pdf


[2] 1983. Mcchesney EW. Animal toxicity and pharmacokinetics of hydroxychloroquine sulfate. The American Journal of Medicine. doi:10.1016/0002-9343(83)91265-2


[3] 2017. I H Yusuf, S Sharma, R Luqmani & S M Downes. Hydroxychloroquine retinopathy. Eye. https://doi.org/10.1038/eye.2016.298


[4] 2020. Jia Liu, Ruiyuan Cao, Mingyue Xu, Xi Wang, Huanyu Zhang, Hengrui Hu, Yufeng Li, Zhihong Hu, Wu Zhong & Manli Wang. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discovery. DOI: https://doi.org/10.1038/s41421-020-0156-0


[5] 2016. Rodrigo Delvecchio et al. Chloroquine, an Endocytosis Blocking Agent, Inhibits Zika Virus Infection in Different Cell Models. Viruses. doi: 10.3390/v8120322


[6] 2014. Jing Xue, Amanda Moyer, Bing Peng, Jinchang Wu, Bethany N. Hannafo and Wei-Qun Ding. Chloroquine Is a Zinc Ionophore. PLoS ONE. doi: 10.1371/journal.pone.0109180


[7] 2010. Aartjan J. W. te Velthuis, Sjoerd H. E. van den Worm, Amy C. Sims, Ralph S. Baric, Eric J. Snijder , Martijn J. van Hemert. Zn(2+) Inhibits Coronavirus and Arterivirus RNA Polymerase Activity In Vitro and Zinc Ionophores Block the Replication of These Viruses in Cell Culture. PLoS Pathogens. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1001176


[8] 2020. Philippe Gautret, Jean-Christophe Lagier, Philippe Parola, Van Thuan Hoang, LineMeddeb. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949


[9] 2020. Jianjun GaoZhenxue TianXu Yang. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. BioScience Trends. https://doi.org/10.5582/bst.2020.01047


[10] 2020. Hydroxychloroquine: how an unproven drug became Trump’s coronavirus 'miracle cure'. The Guardian. https://www.theguardian.com/world/2020/apr/06/hydroxychloroquine-trump-coronavirus-drug. Último acesso: 6 de junho, 2020.


[11] 2020. Susan M. Downes, Bart P. Leroy, Srilakshmi M. Sharma, Sobha Sivaprasad & Hélène Dollfus. Hydroxychloroquine hitting the headlines—retinal considerations. Eye. https://doi.org/10.1038/s41433-020-0934-9


[12] 2020. CHEN Jun, LIU Danping, LIU Li, LIU Ping, XU Qingnian, XIA Lu, LING Yun, HUANG Dan, SONG Shuli, ZHANG Dandan, QIAN Zhiping, LI Tao, SHEN Yinzhong, LU Hongzho. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with moderate COVID-19. Journal of ZheJiang University (Medical Sciences). DOI: 10.3785/j.issn.1008-9292.2020.03.03


[13] 2020. Joshua Geleris, Yifei Sun, Jonathan Platt, Jason Zucker, Matthew Baldwin, George Hripcsak, Angelena Labella, Daniel K. Manson, Christine Kubin, R. Graham Barr, Magdalena E. Sobieszczyk and Neil W. Schluger. Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. The New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa2012410


[14] 2020. Mayla Gabriela Silva Borba et al. Effect of High vs Low Doses of Chloroquine Diphosphate as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection: A Randomized Clinical Trial. JAMA. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.8857


[15] 2020. Stephan D. Fihn, Eli Perencevich, Steven M. Bradley. Caution Needed on the Use of Chloroquine and Hydroxychloroquine for Coronavirus Disease 2019. JAMA. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.9035


[16] 2020. James M. Sanders, Marguerite L. Monogue, Tomasz Z. Jodlowski et al. Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review. JAMA. doi:10.1001/jama.2020.6019


[17] 2020. Mehra MR, Desai SS, Ruschitzka F, Patel AN. Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. The Lancet. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31180-6


[18] 2020. Coronavirus: WHO halts trials of hydroxychloroquine over safety fears. BBC News. https://www.bbc.com/news/health-52799120. Último acesso: 6 de junho, 2020.


[19] 2020. An open letter to Mehra et al and The Lancet. https://zenodo.org/record/3862789#.XtDUMFVKjIV. Último acesso: 6 de junho, 2020.


[20] 2020. Heidi Ledford & Richard Van Noorden. High-profile coronavirus retractions raise concerns about data oversight. Nature News. doi: 10.1038/d41586-020-01695-w


[21] 2020. David R. Boulware, Matthew F. Pullen, Ananta S. Bangdiwala, Katelyn A. Pastick, Sarah M. Lofgren, Elizabeth C. Okafor, Caleb P. Skipper, Alanna A. Nascene, Melanie R. Nicol, Mahsa Abassi, Nicole W. Engen, Matthew P. Cheng, et al. A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19. The New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa2016638

[22] 2020. Park A. WHO Resumes Study of Hydroxychloroquine for Treating COVID-19. TIME. https://time.com/5847664/who-hydroxychloroquine-covid-19/. Último acesso: 6 de junho, 2020.

 
 

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